TOXICODINÂMICA
MECANISMO DE AÇÃO
Os efeitos clínicos provenientes dos agentes nervosos, como é o caso do VX, resultam primariamente da inibição da acetilcolinesterase, mas também da sua capacidade de inibir outras colinesterases, como é o caso da butirilcolinesterase.
A butirilcolinesterase é uma enzima que se encontra maioritariamente no plasma e que reage de forma mais efetiva que a acetilcolinesterase com determinados agentes tóxicos. Assim, foi sugerido o seu papel como protetora do sistema colinérgico contra agentes anticolinérgicos. [1]
A função biológica mais importante da acetilcolinesterase é a sua capacidade de degradação da acetilcolina. [2]
A acetilcolina é um neurotransmissor que se encontra nos terminais nervosos do sistema nervoso central e periférico e que, para além de afetar uma multiplicidade de vias neurais, tem a função de estimular a secreção de fluídos e a contração da musculatura esquelética.
Quando há ligação do VX ao resíduo de serina no local ativo estérico da acetilcolinesterase, a enzima é fosforilada, tornando-se inativa e incapaz de quebrar a acetilcolina. [3]
ACETILCOLINESTERASE
1-Agente nervoso perto do local estérico da acetilcolinesterase.
2-Ligação do agente ao local estérico da serina.
Butirilcolinesterase
Após ligação do VX à enzima acetilcolinesterase e consequentemente ocorrer a sua fosforilação, o produto formado pode sofrer 3 caminhos diferentes:
- Uma reativação espontânea da enzima por ação da água, sendo que este mecanismo é demasiado lento, e por isso difícil de ocorrer;
- Uma reativação por adição de um nucleófilo como é o caso dos antídotos usados na intoxicação por este agente, por exemplo as oximas;
- Ou ainda, sofrer uma reação de desalquilação, levando à mudança de uma forma reversível a irreversível da enzima, por abandono de um grupo alcoxi do VX, e formação de uma ligação mais estável conhecido como o processo de envelhecimento. Quando este processo ocorre, a enzima é incapaz de voltar a ficar ativa. [1] [5] [6]
Assim, os níveis de acetilcolina vão aumentar, levando a uma hiperestimulação colinérgica que se traduz na contração muscular involuntária acompanhada da produção de fluídos, bem como no aparecimento de convulsões.
A causa de morte é geralmente associada a uma disfunção respiratória resultante da paralisia dos músculos respiratórios, broncoconstrição e acumulação de secreções pulmonares, desencadeando uma depressão do centro respiratório.
EFEITOS
[1]Moyer, R. A., et al. (2014). Nerve Agents A2 - Wexler, Philip. Encyclopedia of Toxicology (Third Edition). Oxford, Academic Press: 483-488.
[2]Bajgar, Jirí. "Organophosphates⧸ Nerve Agent Poisoning: Mechanism of Action, Diagnosis, Prophylaxis, And Treatment." Advances in clinical chemistry 38 (2004): 151-216
[3]Munro, N. "Toxicity of the organophosphate chemical warfare agents GA, GB, and VX: implications for public protection." Environmental Health Perspectives 102.1 (1994): 18.
[4] Ordentlich, Arie, et al. "Stereoselectivity toward VX is determined by interactions with residues of the acyl pocket as well as of the peripheral anionic site of AChE." Biochemistry 43.35 (2004): 11255-11265.
[5]Jokanović, Milan. "Current understanding of the mechanisms involved in metabolic detoxification of warfare nerve agents." Toxicology letters 188.1 (2009): 1-10.
[6]An, Yun, et al. "Is it possible to reverse aged acetylcholinesterase inhibited by organophosphorus compounds? Insight from the theoretical study." Physical Chemistry Chemical Physics 18.14 (2016): 9838-9846.
[7] Curtil, C., and P. Masson. "Aging of cholinesterase after inhibition by organophosphates." Annales pharmaceutiques francaises. Vol. 51. No. 2. 1992.